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Francisco Pizarro, ante los inconvenientes que presentaba la lejanía y gran altitud de Cusco, fundó en 1535 la ciudad de Lima, muy cerca de la costa, para facilitar la comunicación marítima con Panamá y con la metrópoli. Uno de los lugartenientes de Pizarro, Diego de Almagro, partió para la conquista de Chile pero, decepcionado por la falta de riquezas de aquel país, volvió al Perú, donde intentó apoderarse de Cusco. Fue vencido y ejecutado en 1538, pero tres años más tarde algunos de sus hombres consiguieron dar muerte a Pizarro. Sin embargo, el poder efectivo en el Perú fue mantenido por el hermano del conquistador, Gonzalo, hasta 1548. Carlos V estableció el Virreinato del Perú en 1543. El virrey Blasco Núñez Vela, enviado por la corona en 1544, se enfrentó a la rebelión de los conquistadores, que se habían erigido en la práctica en señores feudales del territorio, y perdió la vida en su intento de imponer el poder real. Sin embargo, un nuevo enviado plenipotenciario del soberano, Pedro de la Gasca, consiguió derrotar al segundo de los Pizarro, que fue ejecutado. El virrey Andrés Hurtado de Mendoza (1555-1561) consiguió imponerse definitivamente a los levantiscos conquistadores. Su labor fue consolidada por Francisco de Toledo (1569-1581), bajo cuya administración el virreinato adquirió una organización interna y desarrolló las fuentes de riqueza que lo convertirían en el principal proveedor de metales preciosos de Europa.